肥胖降低大脑中神经酰胺水平提升,调控交感神经刺激卵巢,造成性早熟

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来源:奇点网络

童年是一个重要的发展时期,在此期间,问题可能会影响成年人的健康。例如,儿童肥胖与成人肥胖和心血管疾病的风险增加有关。

不仅如此,儿童期肥胖还与性早熟有关,尤其是女生。性早熟的孩子可能会面临暂时的生长加速,但他们比其他孩子更早停止生长,导致他们的成年身高低于同龄人的平均身高。而且性早熟的女生,第二性征发展很快,可能会增加被欺负的风险。

虽然儿童肥胖已被纳入性早熟的危险因素,但其机制尚不清楚。最近一项关于《细胞代谢》的研究发现,肥胖可以增加下丘脑神经酰胺的水平,通过调节交感神经刺激卵巢,导致性早熟。

以往对小鼠的研究发现,营养过剩诱导的性成熟过早主要是由于下丘脑神经通路的改变,下丘脑中一种多肽激素kisspeptin或其编码基因kiss1的表达增加与雌性小鼠阴道早期开放有关,这是雌性小鼠性成熟的主要标志。

营养过剩通常伴有食源性肥胖,下丘脑神经酰胺是调节与食欲相关的瘦素和生长素激素的重要信号分子。在成年小鼠中,高脂肪饮食诱导的肥胖可导致神经酰胺水平增加。这些发现导致研究人员推测,神经酰胺及其在下丘脑的相关信号通路也可能在肥胖青少年的性早熟中起重要作用。

这一次,研究人员首先检测了早期营养过剩的青春期雌性大鼠下丘脑中神经酰胺的水平,发现12种不同物种的水平显著增加。他们通过脑室注射长期刺激神经酰胺的合成,发现注射神经酰胺前体CER: C6会导致大鼠性早熟。

这些大鼠的第一次阴道开放和发情时间提前,出生后第35天排卵量较高(一般雌性大鼠在此阶段成熟)。

相反,注射环孢菌素,一种神经酰胺合成的抑制剂,延迟了大鼠的第一次阴道开放和发情期。这表明神经酰胺的合成途径调节大鼠的性成熟。

雌鼠初次阴道开口(左)和发情(右)时间的对比,白色为对照组,浅蓝色为性早熟组,深蓝色为多球壳菌素组

谁是神经酰胺调控的下一级?我们提到了一种与性成熟相关的关键激素,kisspeptin。在女性慢性营养不良模型中,kisspeptin水平较低,性成熟时间相对延迟。直接脑内注射kisspeptin的治疗逆转了约60%的性成熟。然而,如果给这些雌性小鼠注射多囊蛋白,即使注射kisspeptin也不能改变性成熟的结果。

所以神经酰胺-kisspeptin的途径是相通的。kisspeptin可以刺激促性腺激素释放激素的释放,诱导促性腺激素的分泌,直接影响性激素的产生和生殖细胞的发育。然而,在这个实验中,研究人员发现,使用多囊蛋白并不影响促性腺激素释放激素和促性腺激素的分泌,这意味着神经酰胺-kisspeptin有其他方式可以选择。

事实上,除了这种经典的内分泌调节途径外,许多研究发现卵巢功能直接受神经控制,尤其是下丘脑室旁核(PVN),它可以将交感神经信号传递给卵巢,这种途径对卵巢的成熟和功能也非常重要。

因此,他们从这个角度进行了新的探索。

在营养过剩的性早熟大鼠PVN,与神经酰胺合成有关的基因SPTLC1的表达明显增加,神经酰胺的水平当然也增加,这与标记交感神经的激活有关,卵巢中去甲肾上腺素及其代谢产物的水平增加,这是交感神经信号传递到卵巢的证据。

出生后第29天,营养过剩小鼠(蓝)和对照组小鼠(白)SPTLC1水平的对比

因此,研究人员认为营养过剩或肥胖会增加下丘脑PVN区神经酰胺和kisspeptin的水平,后者调节交感神经并刺激卵巢功能的过早成熟。

但研究人员也发现,利用多囊蛋白阻断神经酰胺合成,只能部分防止营养过剩的雌性大鼠在进入性成熟前过早成熟,而利用短发夹RNA抑制SPTLC1基因的表达,则可以完全防止性早熟。

出生后25-30天内,雌鼠初次阴道开口(左)和发情(右)的比例,白色为对照组,浅蓝色为营养过剩且不加干预组,深蓝色为多球壳菌素干预组

总的来说,这项研究的新发现表明,肥胖或营养过剩引起的神经酰胺合成障碍是性早熟的根本原因。将来或许可以以神经酰胺为靶点,避免性早熟,不会影响性激素依赖的其他发育过程。